Статьи

Существует несколько форм чувствительности организма человека к клейковине, но для всех них есть единое правило: помочь может лишь строгая диета по исключению продуктов питания, содержащих глютен. Медикаментозного лечения данного заболевания до сих пор не существует. Но наука и медицина не стоят на месте. И вот уже не раз на различных иностранных ресурсах публиковали информацию о возможном появлении на рынке медикаментов, специальных добавок и таблеток для людей с непереносимостью белка пшеницы. 

Правда ли это или лишь маркетинговый ход? Возможно ли медикаментозное лечение? Как смогут помочь лекарства людям с целиакией? Давайте разбираться!

Долгое время в медицинской практике говорили лишь об одной форме непереносимости клейковины: целиакии. Это аутоиммунное заболевание долгое время считали единственным, связанным с воздействием глютена на организм человека. Целиакия является генетическим нарушением строения ворсинок тонкого кишечника, а значит врожденным и передающимся по наследству. Диагноз ставили после ряда обследований: сдачи специального анализа крови на выявление уровня специфических антител глиадину ImG , а так же изучения строения кишечника человека. У пациента с целиакией уровень антител в крови катастрофически повышен, а ворсинки тонкого кишечника видоизменены или повреждены. Лечение - строгое соблюдение диеты по исключению глютена из рациона питания. 

Но последние годы врачам стали известны еще два вида непереносимости глютена, а в связи с этим и о целиакии заговорили уже с другой точки зрения. Разберемся в различиях, сходствах и методе диагностики.

• Целиакия - аутоиммунное генетическое заболевание:

- активно проявится может не только в детстве, но и в зрелом возрасте; 

- ImG глиядину повышен, ворсинки тонкого кишечника повреждены;

- глютен вызывает серьезную реакцию иммунной системы человека; 

- симптоматика обширна, но активно выражена; 

- при не соблюдении диеты есть вероятность возникновения связанных аутоиммунных заболеваний, рака кишечника и серьезной дисфункции кишечника.

• Приобретенная чувствительность к глютену - иммунный ответ организма на потребление глютена:

- симптоматика обширна, иногда на первый взгляд абсолютно не связана с пищеварением: головные боли, депрессия, акне, повышенная  сонливость, снижение активности, аппетита; 

- симптомы могут быть как и ярко выраженными, так и вялотекущими и растянутыми во времени; 

- трудно диагностируется, так как у больного нет повреждений ворсинок тонкого кишечника, а иммуноглобулины могут быть лишь незначительно повышены или ложно отрицательны; 

- диагноз часто ставится методом исключения или пробного перехода на диету.

• Аллергия на глютен - один из видов аллергии:

- реакция организма протекает по стандартной для аллергии схеме; 

- аллергия может быть как на глютен, так и отдельно на белок только пшеницы, только ржи или только ячменя; 

- может вызывать ряд перекрестных аллергий: на кукурузу, молочный белок, белок яиц и д.р. 

Получается у этих заболеваний общим является лишь возбудитель, а механизмы возникновения, а так же протекания реакции организма на возбудитель различны, а значит и лечение должно быть разным. Но оно одно единственное - строгая диета по исключению глютена из рациона питания. Причина тому - недостаточная изученность заболеваний. 

Так же надо отметить, что в последние 5 лет количество диагностируемых случаев различной чувствительности к глютену значительно возросло: ранее ученые говорили об 1% населения, теперь 4% населения имеют целиакию, около 10% приобретенную чувствительность к глютену и около 15% населения страдают от не выявленного недуга и неверно поставленного диагноза. 

В связи с этим ученые заговорили о медикаментозном вмешательстве. 

В последние годы во многих странах Европы люди, не имеющие никаких медицинский показаний, переходят на диету по исключению глютена из рациона питания. Это связано с заметными изменениями в производстве продуктов питания по всему миру: увеличением содержания глютена, использования его как консерванта. Так же ученые все чаще говорят о разрушительном влиянии глютена на организм человека  особенно на работу мозга. 

Так зачем же тогда стараться излечить людей с чувствительность глютена и тем самым “разрешить” им употребление вредного ингредиента?

Дело в том, что полное строгое соблюдение диеты по исключению клейковины - практически невозможно. Множество продуктов имеют в себе остатки глютена, попавшие при производстве продуктов на заводе или приготовлении блюда. Скрытый глютен неизбежно попадает в организм человека и наносит непоправимый урон, незаметно разрушая его. Малые дозы глютена не всегда вызывают активное проявление симптомов болезни, но часто отрицательно влияют на общее состояние организма человека. 

Поэтому активно ведется разработка медикаментозной поддержки для соблюдения диеты по исключению глютена. Лекарства будут призваны “поймать” скрытые малые дозы глютена и “обезвредить” их, облегчим тем самым соблюдение диеты. 

На данный момент уже имеются медикаменты, в основном пищевые добавки, помогающие соблюдать диету по исключению клейковины. В помощь людям с целиакией разработаны различные комплексы витаминов, иммуномодуляторы, а так же препараты частично блокирующие попадание микродоз глютена в организм. Но, к сожалению, пока что такие лекарственные средства не являются официальным лечением целиакии и приобретенной чувствительности к глютену. Тем более они доступны для покупки лишь в нескольких странах. 

- Вакцина от целиакии.

Около 3 лет назад в прессу поступила информация о начале разработки вакцины от целиакии. Как сообщали источники, Nexvax2 - это первая и абсолютно уникальная вакцина, позволяющая сделать настоящий прорыв в борьбе с целиакией.  

Разработка ведется сотрудниками отделения иммунологии Медицинского исследовательского института Уолтера и Элизы Холл (Австралия). Создатели вакцины указывают что ее назначение - избавить пациентов от чувствительности к трем пептидам глютена, которые идентифицированы как токсичные для страдающих целиакией. По оценкам авторов, вакцина будет применимой для лечения примерно 90% случаев глютеновой болезни генотипа DQ2.

Nexvax2 - терапевтическая вакцина, в составе которой сочетаются три запатентованных вида пептидов, которые вызывают иммунный ответ у пациентов с целиакией, и несут ген иммунного распознавания HLA-DQ2. В подходе заложен путь   аналогичного лечения аллергии на шерсть кошек и пылевых клещей: перепрограммирование Т-клеток, запускающих иммунную реакцию организма человека на белок пшеницы. Цель - восстановить иммунную толерантность пациентов с целиакией и уменьшить воспаление в тонком кишечнике: восстановить питательную функцию ворсинок тонкого кишечника и вернуть кишечник в здоровое состояние.

В данный момент вакцина выкуплена компанией ImmusanT и находится в фазе испытаний на людях типа 1-B. В процессе испытаний оценивают: безопасность, переносимость и биоактивные свойства препарата.

В ходе первой фазы клинических испытаний вакцина продемонстрировала многообещающие результаты: пациентам с целиакией, находящимся на строгой безглютеновой диете и под постоянным наблюдением врачей, в течении 3 недель делали еженедельные инъекции Nexvax2. Но надо отметить, что при введении повышенных доз Nexyax2 у некоторых пациентов возникали желудочно-кишечные симптомы, схожие с реакцией организма на употребление в пищу глютеносодержащих продуктов. По мнению научных работников, это указывает, что в вакцине используются верные пептиды, способные со временем помочь избавиться от чувствительности к глютену.

Проведенные на данный момент испытания показали, что Nexvax2 является безопасной для применения и хорошо переносится, а также оказывает желаемое биологическое действие на пациентов с глютеновой энтеропатией. 

Компания утверждает, что активно стремится к выпуску вакцины на массовой рынок, но говорит о важности тщательного и долгосрочного исследования влияния лекарства на организм человека (все фазы исследований займут около 5-10 лет). Планируемая дата начала массовых продаж продукции конец 2017 года.

-Разрушающие ферменты, как шаг в будущее.

Новые данные исследований американских ученых были опубликованы в 2014 году в научном журнале Американского общества химических медицинских исследований. Ученые рассказали о нескольких новых препаратах, которые смогут так же помочь людям с чувствительностью к глютену. 

Рассмотрим каждый из них подробнее:

1. Исследователи с факультета химии и биохимии при Университете Дэвиса (Калифорния, США) модернизировали природный фермент kumamolisin-AS так, чтобы он мог “сломать” глютен в желудке человека: расщепить белок на составляющие его  пептиды. По данным врачей расщепленный на пептиды белок пшеницы не вызывает  аутоиммунную реакцию организма.

Модернизированный фермент, названный в ходе испытаний KumaMax, показал потрясающие результаты высокой эффективности, начиная с первых испытания в пробирке. Он смог расщепить на пептиды более 95 процентов клейковины.

По описанию исследователей, фермент KumaMax представляет собой белок, который внедряется в состав белка пшеницы в желудке человека  и вступает в специальную химическую реакцию расщепления. Ученые говорят, что модернизированный естественный фермент сможет распознавать именно те пептиды, которые вызывают аутоиммунную реакцию организма и блокировать их. На данный момент, в лаборатории  модифицированный белок KumaMax показывает отличные результаты, но ученым еще предстоит сделать его более устойчивым, чтобы он смог выжить в кислой среде желудка.

Следующим шагом будет испытания на живых организмах, чтобы показать, что фермент не токсичен и действует так же эффективно, как в лабораторных условиях. 

“Этот фермент не является токсичным или опасным, это лишь одна из форм белка, что вы обычно едите" -  рассказывает доктор Сигел в интервью об исследовании. 

В планах ученых - разработать пищевую добавку, в состав которой войдет модернизированный фермент KumaMax. “Такой формат выпуска лекарства даст возможность распространение его среди население без рецепта, а так же позволит значительно снизить цену” - рассказала ведущий автор исследования Джастин Сигел, доцент кафедры химии и биохимии в Университете Дэвиса в Калифорнии в своем интервью. Так же ученые отмечают, что разработка такой активной пищевой добавки может занять несколько лет: от 4 до 6. Но если бы они хотели выпустить именно лекарство, то только бы процесс клинических испытаний допуска и получение одобрения Института контроля продуктов питания и медикаментов США могло бы занять десять или более лет.

“Насколько эффективно может быть данный фермент?” - такой вопрос был задан в рамках интервью для научного журнала Калифорнии. На что Джастин Сигел ответила следующим образом: “Чувствительность к глютену имеет разные уровни: некоторые из пациентов очень чувствительны, а у некоторых из них клейковина вызывает легкое расстройство пищеварения. Но есть и те, для кого даже мука, оставшаяся в воздухе на кухне, может привести к сильным проблемам для здоровья. Фермент KumaMax не сможет полностью решить проблему и позволить пациентам употреблять глютеносодержащие продукты, но он поможет предотвратить случайное попадание глютена в организм человека. Это особенно важно для людей с повышенной чувствительностью. Это позволит людям вести активный образ жизни: путешествовать, ходить в гости и питаться в ресторанах, без лишних опасений попадания скрытого глютена.”

Создание данного фермента является серьезным шагом для всей системы здравоохранения, так как это делает нас ближе к так называемой персонализированной медицине. “Первым шагом в сторону персонализации и революции в медицине является именно процесс определения точного триггера для запуска болезненной реакции в рамках заболевания. Выявление причины начала реакции и дальнейшая модификация медицинского препарата в связи с этим (чтобы предотвратить влияние раздражителя и запуск процесса реакции) делает нас ближе к медицине будущего.. Мы можем создать специфическую молекулу, необходимую для достижения определенной цели, и поместив ее в таблетки, получим точное и сильное оружие в борьбе с болезнью.

2. Разработкой препарата, имеющего схожий принцип действия, занимается компания Alvine Pharmaceuticals. Препарат ALV003 основан на комбинации двух рекомбинантных протеаз, он так же может расщеплять попавший в организм человека глютен таким образом, что иммунная система не будет реагировать “пропустив врага”. Компания - производитель описывает будущий продукт как дополнение и помощь при соблюдении безглютеновой диеты. 

Как указано на официальном сайте компании Alvine препарат ALV003 успешно прошел 1 и 2 фазы фармакокинетических и фармакодинамических исследований. 

Исследования первой фазы проводились при участии добровольцев трех категорий: пациентов с целиакией, с приобретенной чувствительность к глютену, а так же люди, не имеющие специфической реакции организма на глютен. На всех стадиях исследования ALV003 был фармакокинетически стабилен, имел ожидаемый  положительный фармакодинамический эффект в желудке человека. Данные тестирований были представлены для международного публичного доступа на недельной конференции по вопросам заболевания органов пищеварения в Чикаго, штат Иллинойс.

Исследование фазы 2А проводились в Финляндии. В рамках тестирования ALV003 ежедневно вводили добровольцам с целиакией в течение 6 недель. Было показано, что препарат может не только предотвратить аутоиммунную реакцию организма человека при попадании микро доз глютена, но и ослабить уже имеющиеся отрицательное влияние клейковины на тонкий кишечник человека. Препарат воздействует положительно на восстановление травм слизистой оболочки кишечника, вызванных ежедневным попаданием клейковины при контролируемых условиях исследования. Общие данные этой фазы исследования были представлены на неделе  конференций Гастроэнтерологических исследований Европейского Союза в Стокгольме, Швеция  в 2011, а более подробные результаты в 2012 году на неделе конференций по изучению заболеваний органов пищеварения в Сан-Диего, Калифорния.

Так же было проведено двойное слепое тестирование, на выявление  плацебо: тщательно контролируемое и рандомизированное. В нем участвовали: больные целиакией поддерживающие безглютеновую диету и имеющие положительные результаты лечения, а так же пациенты с признаками продолжающегося воспаления слизистой оболочки. 

В 2015 году у компании запланирована конечная фаза исследований, которая будет включать в себя наблюдение долгосрочных изменений морфометрии слизистой оболочки тонкого кишечника при различных дозах попадания глютена. 

3. Компания ALBA Therapeutics ведет разработку другого препарата - Larazotide.

Larazotide ацетат - аминокислота, синтетический пептид, который предотвращает начало аутоиммунной реакции организма при контакте слизистой оболочки кишечника с глютеном. Он так же расщепляет определенные виды белка через кишечный эпителий,  но его отличие в том, что он сохраняется в кишечнике, некоторым образом меняя структуру и количество макрофагов в собственной микрофлоре слизистой оболочки. 

Препарат Larazotide  уже прошел 1 фазу клинических исследований. В тестировании  участвовали пациенты с целиакией. Все добровольцы подписали согласие на долгосрочное шестимесячное участие в тестировании, в течении которого они под строгим контролем врачей будут придерживаться диеты с различных содержанием клейковины при поддержке препарата. По данным исследования было видно, что Larazotide ацетат заблокировал влияние клейковины на проницаемость слизистой тонкого кишечника, а так же смог облегчить желудочно-кишечные симптомы. Так же в рамках первой фазы было проведено рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, где некоторые дозы Larazotide ацетата вводились пациентам с целиакией, которые имеют травмы слизистой кишечника, а так же при проведении провокаций клейковиной.

По данным проведенных исследований Larazotide ацетат уменьшает иммунную  реактивность организма при попадании клейковины, значительно снижает симптомы у пациентов с целиакией, а так же хорошо переносится, не имеет побочных действий и не вызывает привыкания.

Препарат ждет 2 и 3 фазы исследований, после чего можно будет говорить о его скорейшем выходе на рынок медикаментов. 

Таким образом, на данный момент ведутся активные тестирования трех препаратов аналогичного способа взаимодействия с организмом человека и клейковиной. Выпуск и начало продаж препаратов позволят сделать неимоверный прорыв в методах лечения целиакии и чувствительности к глютену. 

Но некоторые эксперты отметили ограничения в исследовании и дальнейшем использовании препаратов.

"Это лишь самая ранняя фаза нашего исследования. Нам предстоит трудная работа и проведение тщательных исследований, чтобы доказать, что препарат действительно работает. Для выпуска активной пищевой добавки мы должны экспериментально подтвердить, что KumaMax на самом деле разрушает клейковину на пептиды, не вызывающие реакцию в желудке, со скоростью, которая будет защищать человека.” сказал доктор Джозеф Мюррей, профессор медицины в отделение гастроэнтерологии и кафедры иммунологии в клинике Майо в Рочестере (Миннесота, США).

Мюррей так же отметил, что разрушение 95 процентов белкового компонента, который вызвает реакцию, может быть недостаточно для обеспечения полной защиты брюшной полости пациентов от прямого употребления больших доз глютена. Он, так же как и Джастин Сигел, делает ставку на “вспомогательную” функцию фермента. “Действия данного препарата, вероятно, будет достаточно лишь для предотвращения воздействия низких уровней глютена, возникших в результате неосторожности или незнания”.

-Оболочка для глютена. 

Разработкой еще одного препарата уже с абсолютно другим принципом действия занимается компания BioLineRx. BL-7010 является модифицированным полимером с высокой молекулярной массой, он не рассасывается в слизистой и имеет высокое сродство строения с глиадином, иммуногенным белком, присутствующим в клейковине, который и вызывает целиакию. BL-7010 связывает глиадины, обволакивает их, предотвращая от ферментативного расщепления и образования иммуногенных пептидов и не допуская прямого контакта со слизистыми желудка и кишечника человека. Препарат словно маскирует присутствие глютена от иммунной системы человека, не допуская распознавания и начала аутоиммунной реакции. Таким образом, BL-7010 выводит  глиадин из пищеварительного тракта без соприкосновения его со слизистыми, и клейковина  не всасывается в кровь. 

Такой принцип действия препарата уникален и подает большие надежды для борьбы с целиакией и чувствительностью к глютену. BL-7010 был изобретен профессором Жан-Кристоф Леру из Отделения химии и прикладной биологии Институт фармацевтических наук в Цюрихе, Швейцария. Затем его выкупила компания BioLineRx Ltd., но все исследования ведутся под контролем всемирного лицензионного соглашение с Univalor.

BL-7010 является химически стабильным в широком диапазоне рН и растворимым в воде. Именно поэтому он имеет высокий уровень безопасности, что уже было продемонстрировано в доклинических исследованиях.

В 2014 году были успешно завершены 1 и 2 фазы исследования препарата BL-7010. Основная цель исследования состояла в том, чтобы оценить безопасность и эффективность при однократном и многократном использовании различных доз препарата пациентами с целиакией. Вторичные цели включали оценку системного воздействия препарата на организм человека в целом. 

Процесс тестирования состоял из двух частей: двойное слепое, плацебо-контролируемое тестирование однократного применения BL-7010 пациентами с целиакией, а так же тестирование многократного использования препарата с увеличением и уменьшением доз.

BL-7010 был признан безопасным и хорошо переносимым в обоих случаях: как при однократном употреблении препарата, так и многократном введении доз. Так же была определена оптимальная безопасная доза для будущего использования. При завершении исследований фармакокинетические анализы  образцов плазмы и мочи не выявили системного воздействия BL-7010 на организм человека. BioLineRx рассчитывает начать завершающую стадию исследований эффективности BL-7010  во второй половине 2015 года.

Эти исследования препаратов различного способа действия показывают, что современная наука уже близка к открытию новых лекарственных средств для лечения трудных болезней. Медицина вот-вот станет более персонализированной, точной и максимально эффективной. Именно тот факт, что различные исследовательские центры одновременно пришли к схожим решениям проблемы целиакии доказывают, как скоро нас ожидают решительные улучшения! Некоторые препараты уже находятся на заключительных стадиях испытаний, а значит в скором времени поступят в продажу. В связи с этим, 2015 год может стать по-настоящему революционном в сфере лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, а в частности различных форм чувствительности к глютену.